KLINICKÁ, GENETICKÁ A BIOFYZIKÁLNÍ CHARAKTERISTIKA VARIANTY T309I GENU KCNQ1 – NOVÉ „FOUNDER” MUTACE SYNDROMU DLOUHÉHO QT INTERVALU

Úvod: U pacientů se syndromem dlouhého intervalu QT (LQTS) jsou nacházeny mutace ve více než 15 genech, které zpravidla kódují strukturu srdečních iontových kanálů. Ve většině případů platí pravidlo, že každá rodina má svoji “vlastní” mutaci.

Metody: Jedinci s podezřením na LQTS jsou pravidelně vyšetřováni ve Fakultní nemocnici Brno (klinické vyšetření zahrnující bicyklovou ergometrii a genetická konzultace). U pacientů s klinicky potvrzenou diagnózou LQTS pak indikujeme mutační analýzu genů asociovaných s LQTS (především KCNQ1, KCNH2, SCN5A). Dříve byly používány metody analýzy konformačního polymorfizmu jednořetězců a automatické sekvenace, v současné době jsou to metody next generation sequencing. Funkční analýza vlastností lidských IKs kanálů (KCNQ1/KCNE1/AKAP9) s mutací byla provedena metodami whole cell patch clamp a konfokálního zobrazení.

Výsledky: V letech 2000-2018 byly mutace v genu KCNQ1 nalezeny ve 35 nepříbuzných českých rodinách (98 jedinců, 60 nosičů mutace) s klinickou diagnózou LQTS. U 10 rodin (28%) byla potvrzena identická příčinná varianta T309I. Tyto rodiny zřejmě pochází z malé oblasti v severozápadní části České republiky. Funkční analýza T309I kanálů potvrzuje úplnou ztrátu funkce na podkladě porušeného transportu podjednotek do buněčné membrány. Při kotransfekci obou variant (simulace heterozygotního stavu u nosičů mutace) bylo pozorováno mírné snížení funkce kanálu.

Závěry: Varianta T309I genu KCNQ1 patrně představuje tzv. „founder“ mutaci v našem regionu. V současné době probíhá další rozšiřování rodokmenů, geografická lokalizace původu a rovněž podrobnější funkční analýza studované mutace.

Práce byla podpořena grantem 16-30571A Agentury pro zdravotnický výzkum.