Oběhové komplikace urologické léčby alfa-blokátory 

P. Janský

Souhrn

Urologická léčba nedostatečně selektivními alfa-blokátory může být komplikována nežádoucími účinky na krevní oběh, zejména arteriální hypotenzí a retencí tekutin. Tato tendence je výrazně zvýšena u pacientů se srdečním onemocněním. V tomto sdělení jsou prezentovány dva případy výskytu závažných nežádoucích oběhových účinků u kardiaků, kteří byli léčeni alfa-blokátorem tamsulosinem pro příznaky dolních močových cest při benigní hyperplazii prostaty. V obou případech došlo k vymizení nežádoucích účinků a k úpravě klinického stavu po vysazení tamsulosinu a jeho nahrazení výrazně více uroselektivním alfa1A-blokátorem silodosinem.

© 2020, ČKS.

Klíčová slova:
Alfa-blokátory
Benigní hyperplazie prostaty
LUTS
Oběhové komplikace
Silodosin
Uroselektivita

Abstract

Urologic therapy with insufficiently selective alpha-blockers may be complicated by circulatory side effects, namely arterial hypotension and fluid retention. This tendency is markedly elevated in patients with cardiovascular disease. In this report two cases of serious circulatory complications in cardiac patients treated with alpha blocker tamsulosin for lower urinary tract symptoms in benign prostatic hyperplasia are presented. In both cases the disappearance of side effects and normalization of clinical status was achieved after withdrawal of tamsulosin and its substitution by substantially more uroselective alpha1A-blocker silodosin.

Keywords:
Alpha blockers
Benign prostatic hyperplasia
Circulatory complications
LUTS
Silodosin
Uroselectivity


Úvod

Antagonisté α1-adrenergních receptorů (α1-blokátory) jsou skupinou látek, které inhibují kontrakci hladké svaloviny v různých orgánových systémech. V současné době jsou popsány tři podtypy postganglionárních excitačních α1-receptorů. Stimulace podtypu alfa1A zvyšuje tonus svěrače močového měchýře a prostaty, stimulace receptorů alfa1B vede ke zvýšení vaskulárního tonu a ke vzestupu krevního tlaku a receptory alfa1D ovlivňují napětí detruzoru močového měchýře.

Hlavními terapeutickými indikacemi α1-blokátorů je proto léčba arteriální hypertenze a omezení příznaků dolních močových cest (lower urinary tract symptoms, LUTS) při některých onemocněních močového ústrojí, nejčastěji při benigní hyperplazii prostaty.

Určitou nevýhodou těchto léků je poměrně častý výskyt nežádoucích účinků.

Zvláště při zahajování terapie bývá tendence k nadměrnému snížení krevního tlaku a k posturální hypotenzi. Pacienti mohou mít závratě, celkovou slabost a únavnost. V nejzávažnějších případech může dojít k náhlé ztrátě vědomí. K dalším nežádoucím účinkům α1-blokátorů patří reflexní tachykardie a retence tekutin, které se projevují palpitacemi, otoky, dušností a nárůstem tělesné hmotnosti. Tolerance α1-blokátorů je snížena u pacientů vyššího věku, kteří mají častěji nižší srdeční výdej, sníženou funkci baroreflexu a menší aktivitu systému renin-angiotenzin-aldosteron. K horší snášenlivosti α1-blokátorů u starších pacientů přispívají i poruchy renálních funkcí, častá polymorbidita a souběžná farmakoterapie. Obecně platí, že tendence k hypotenzi je zvýšena u stavů, které vedou ke snížení efektivního cirkulujícího objemu krve (dehydratace, postprandiální redistribuce krve do gastrointestinálního traktu po jídle či zvýšené termoregulační prokrvení kůže v horkém prostředí).1

Velkým přínosem pro léčbu pacientů se symptomatologickou hyperplazií prostaty je objev urospecifických alfa-blokátorů, jež působí v převážné míře na adrenergní receptory alfa1A. Tyto látky selektivně snižují napětí hladkého svalstva prostaty, a tím zmenšují tlak v prostatické části uretry. Důsledkem omezeného vlivu na receptory alfa1B je snížení výskytu hypotenze a dalších nežádoucích oběhových komplikací. Míra uroselektivity je však u jednotlivých léků rozdílná, což může mít velmi podstatné klinické důsledky.

Kazuistiky

Pacient 1

Dvaasedmdesátiletý muž, výška 176 cm, hmotnost 92 kg, BMI 29,7. V osobní anamnéze měl dvacet let arteriální hypertenzi, diabetes mellitus 2. typu a lehkou renální insuficienci. Echokardiograficky byly zjištěny normální rozměry srdečních oddílů, bez hypertrofie levé komory, lehce snížená systolická funkce levé komory s ejekční frakcí 50 %, porucha diastolického plnění 1. typu, bez chlopenní vady. Dlouhodobě byl léčen kombinační antihypertenzní medikací (perindopril 10 mg, amlodipin 5 mg, hydrochlorothiazid 25 mg), dále užíval rosuvastatin 20 mg a metformin 1 000 mg. Při ambulantních kontrolách byl oběhově plně kompenzován, bez subjektivních obtíží, s normálním objektivním nálezem. Krevní tlak (TK) v ordinaci se pohyboval v rozmezí 130–140/80–85 mm Hg, srdeční frekvence se nacházela mezi hodnotami 70–76 tepů/min. V roce 2016 se objevily mírné obstrukční příznaky močových cest (lehce prodloužená doba močení, častější mikce). Pacient začal užívat fytoterapeutikum, po kterém se subjektivně cítil lépe. V září 2019 však došlo ke zhoršení symptomatologie dolních močových cest (opožděný nástup mikce, prodloužená doba močení, nykturie). Urolog diagnostikoval benigní hyperplazii prostaty a zahájil léčbu α1-blokátorem tamsulosinem v dávce 0,4 mg denně. Krátce po nasazení medikace se objevila únavnost a občasné závratě. Krevní tlak při domácím měření výrazně kolísal, s hodnotami 110–140/70–80 mm Hg. V říjnu 2019 byla zjištěna mírná hypokalemie (3,7 mmol/l), a proto bylo vysazeno diuretikum. Ostatní medikace zůstala beze změny. Za dva týdny poté byl pacient hospitalizován pro ortostatickou synkopu. Při přijetí do nemocnice byl již při vědomí, opocený, srdeční frekvence byla 110/min, TK 95/60 mm Hg, byly přítomny známky kardiální dekompenzace (symetrické otoky do poloviny obou bérců, chrůpky při obou plicních bazích, tělesná hmotnost se zvýšila na 100 kg). V laboratorním vyšetření glykemie 6,6 mmol/l, kalium 3,8 mmol/l, urea 15,4 mmol/l, kreatinin 144 µmol/l.

Po zahájení intravenózní diuretické léčby furosemidem a úpravě perorální medikace (vysazení amlodipinu a tamsulosinu, redukce dávky perindoprilu na 5 mg denně) během několika dní ustoupily známky městnání a normalizoval se krevní tlak na stabilní hodnoty 120–130/80–85 mm Hg. Tělesná hmotnost se snížila na 94 kg. Po týdenní hospitalizaci byl pacient propuštěn oběhově kompenzován, s normálními hodnotami krevního tlaku a tepové frekvence (TK 120/80 mm Hg, TF 80/min). Při dimisi byla redukována antihypertenzní medikace – byl ponechán pouze perindopril v dávce 5 mg denně a furosemid 20 mg denně. Tamsulosin byl nahrazen α1-blokátorem s výrazně vyšší uroselektivitou – silodosinem v dávce 8 mg denně.

Při ambulantní kontrole 14 dní po propuštění z nemocnice neměl pacient již žádné subjektivní obtíže, byl kardiálně kompenzován, bez známek retence tekutin. Oběhové parametry byly normalizovány (TK 130/80, SF 75/min). V laboratorních nálezech bylo zjištěno zlepšení renálních funkcí (kreatinin 120 µmol/l, urea 10,4 mmol//l) a normokalemie (4,0 mmol/l).

Pacient 2

Pětapadesátiletý muž, výška 182 cm, váha 103 kg, BMI 31,1. V osobní anamnéze měl diabetes mellitus 2. typu, smíšenou hyperlipidemii, vředovou chorobu duodena a benigní hyperplazii prostaty. Dlouhodobě byl léčen atorvastatinem, fenofibrátem, ezetimibem, omeprazolem a α1-blokátorem tamsulosinem v dávce 0,4 mg denně.

V září 2019 byl hospitalizován pro akutní infarkt myokardu přední stěny. Přestože byla do šesti hodin od počátku příznaků provedena primární perkutánní koronární intervence ramus interventricularis anterior, došlo k postupnému rozvoji levostranného srdečního selhávání. Echokardiograficky byla zjištěna těžká hypokineze přední stěny, hrotu a mezikomorového septa s ejekční frakcí levé komory 30 %. Krevní tlak se v úvodu hospitalizace pohyboval v rozmezí 120–135/70–80 mm Hg. Podle současných doporučení pro léčbu srdečního selhání byla zahájena perorální léčba nízkými dávkami inhibitoru angiotenzin konvertujícího enzymu (ACEI) (ramipril 1× 2,5 mg) a bet-blokátoru (metoprolol sukcinát 1× 12,5 mg). Při pokusu o postupné zvýšení dávek obou léků došlo k presynkopálnímu stavu, k dalším projevům ortostatické hypotenze při klidové hodnotě krevního tlaku 100/60 mm Hg. Přetrvávaly známky lehké levostranné srdeční insuficience. Po vysazení tamsulosinu a jeho nahrazení více uroselektivním silodosinem v dávce 8 mg denně došlo postupně k ústupu hypotenzních příznaků, takže bylo možno pacienta propustit do ambulantní péče. Během několika následujících týdnů byly při ambulantních kontrolách postupně zvyšovány dávky ACEI i beta-blokátoru, takže osm týdnů po propuštění z nemocnice bylo dosaženo denní dávky 10 mg ramiprilu a 100 mg metoprolol sukcinátu. Pacient byl plně oběhově kompenzován, bez projevů srdečního selhávání, bez hypotenzních příznaků, s hodnotou krevního tlaku 110/70 mm Hg.

Diskuse

Alfa1-blokátory byly zavedeny do léčby arteriální hypertenze a benigní hyperplazie prostaty již před téměř 50 lety.2 Snižují účinně krevní tlak, poskytují rychlou symptomatickou úlevu od příznaků LUTS a zpomalují progresi obtíží. Nežádoucí oběhové účinky krátkodobě působících léků (prazosin) však výrazně omezují jejich využití. Snaha o zlepšení kardiovaskulární tolerability a o zvýšení adherence k léčbě vedla k vývoji dlouhodobě účinkujících látek (terazosin, doxazosin). Přestože jejich snášenlivost je výrazně lepší, u části pacientů stále poměrně často dochází k nežádoucím kardiovaskulárním komplikacím.

V rozsáhlé americké studii ALLHAT, do které bylo zařazeno přes 40 000 rizikových hypertoniků ve věku nad 55 let, vedlo podávání doxazosinu v dávce 1–8  mg denně ve srovnání s chlorthalidonem (12,5–25 mg denně) ke zvýšení rizika manifestace kardiovaskulárních nežádoucích příhod o 25 %. Hospitalizace pro projevy srdečního selhání byly dokonce dvojnásobně častější (relativní riziko 2,04, 95% CI 1,79–2,32).3

Pro nepříznivé výsledky doxazosinu v této studii existuje několik možných vysvětlení. Pacienti léčení diuretikem dosáhli poněkud nižších hodnot systolického krevního tlaku. Negativně se mohly uplatnit tachykardizující účinky doxazosinu při absenci současné léčby beta-blokátorem. K častější diagnóze srdečního selhání přispěl vyšší výskyt periferních otoků ve srovnání s diuretickou léčbou. Určitou negativní roli mohly sehrát i možné profibrotické účinky doxazosinu.4 V léčbě arteriální hypertenze α1-blokátory tedy zatím nejsou k dispozici přesvědčivé důkazy o pozitivním ovlivnění morbidity a mortality z kardiovaskulárních příčin.

Z výše uvedených důvodů nezařazují současná doporučení pro léčbu arteriální hypertenze α1-blokátory mezi léky první volby.5

O vlivu α1-blokátorů na léčbu srdečního selhání je k dispozici málo informací.

Ve studii 642 pacientů se srdečním selháním nevedlo podávání prazosinu během několikaletého sledování ke snížení mortality ve srovnání s placebem.6

V retrospektivní studii 388 pacientů hospitalizovaných pro dekompenzaci srdečního selhání v letech 2002–2004 dostávalo 25 % nemocných α1-blokátor většinou pro benigní hyperplazii prostaty. Ti pacienti, kteří nebyli zároveň léčeni beta-blokátorem, byli častěji rehospitalizováni pro zhoršení srdeční insuficience.7

Beta-blokátory spolu s ACEI, případně sartany, jsou základem současné medikamentózní léčby srdečního selhání. Současná doporučení zdůrazňují potřebu dosáhnout postupnou titrací co nejvyšších tolerovaných dávek těchto léků.8

Nadměrný pokles krevního tlaku je však častým limitujícím faktorem. Současné podávání neselektivních α1-blokátorů může tento problém ještě zhoršovat.

Velký posun v kvalitě léčby benigní hyperplazie prostaty znamenal objev urospecifických α1A-blokátorů (alfuzosin, tamsulosin, silodosin). I mezi těmito léky však existují významné rozdíly, jež jsou dány mírou uroselektivního působení. Metaanalýza publikovaná v roce 2008 prokázala významně nižší riziko kardiovaskulárních komplikací při léčbě tamsulosinem ve srovnání s neselektivním  terazosinem a doxazosinem, ale i částečně uroselektivním alfuzosinem.9 

Při podávání tamsulosinu však také existuje nezanedbatelné riziko hypotenze, zvláště v úvodní fázi léčby. Databáze amerických soukromých zdravotních pojišťoven nalezla v souboru téměř 300 000 mužů ve věku 40–85 let zvýšené riziko hospitalizací pro těžkou hypotenzi v prvních osmi týdnech po zahájení léčby tamsulosinem.10 U pacientů dlouhodobě léčených tamsulosinem bylo zaznamenáno také určité riziko těžké protrahované hypotenze během operačních zákroků v celkové anestezii.11

Silodosin je α1A-blokátor s nejvyšším stupněm uroselektivity z dosud známých léků.12

Neovlivňuje klinicky významně tonus cévní stěny, a nezvyšuje proto riziko nadměrného snížení krevního tlaku. Výskyt oběhových komplikací při léčbě LUTS silodosinem je srovnatelný s placebem.13 Silodosin je proto zvláště výhodný u pacientů, kteří mají z důvodu kardiovaskulární medikace nebo jiných faktorů zvýšené riziko hypotenze či jiných kardiovaskulárních nežádoucích účinků, i u nemocných, u nichž by mohla léčba LUTS snižovat účinnost či bezpečnost léčby přidruženého kardiovaskulárního onemocnění (nejčastěji arteriální hypertenze či srdečního selhání). Silodosin je také vhodnou alternativou v případech, kdy se vyskytly oběhové komplikace při léčbě jinými α1-blokátory.

Závěr

Terapie α1-blokátory představuje důležitou styčnou plochu mezi kardiologií a urologií.

U kardiaků, kteří potřebují tyto léky ke zmírnění symptomů dolních močových cest, je namístě zvýšená opatrnost vzhledem k poměrně častému výskytu nežádoucích oběhových účinků. Uvedené případy demonstrují nutnost preferovat u těchto pacientů α1-blokátory s vysokou mírou uroselektivity, které nezvyšují riziko rozvoje arteriální hypotenze či zhoršení srdečního selhání a neovlivňují negativně kardiologickou léčbu.

Literatura

1. M. M. Barendrecht, R.P. Koopmans R.P., J.J.M.C.H. de la Rosette, M.C. Michel, Treatment of lower urinary tract symptoms suggestive of benign prostatic hyperplasia: the cardiovascular system, BJU International 95 (Suppl. 4) (2005) 19–28.

2. M. Caine, A. Pfau, S. Perlberg, The use of alpha-adrenergic blockers in benign prostatic obstruction, British Journal of Urology 48 (1976) 255–263.

3. ALLHAT Collaborative Research Group, Major cardiovascular events in hypertensive patients randomized to doxazosin vs chlorthalidone: the antihypertensive and lipid-lowering treatment to prevent heart attack trial (ALLHAT), Journal of the American Medical Association 283 (2000) 1967–1975.

4. S.Y. Shin, G.Y.H. Lip, Are alpha-adrenergic receptor antagonists beneficial to prevent heart failure?: alpha-adrenergic receptor antagonists revisited, JACC. Heart Failure 6 (2018) 926–927.

5. B. Williams, G. Mancia, W. Spiering, et al., 2018 ESC/ESH Guidelines for the management of arterial hypertension: the Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Society for Hypertension (ESH), European Heart Journal 39 (2018) 3021–3104.

6. J. N. Cohn, D. G. Archibald, S. Ziesche, et al., Effect of vasodilator therapy on mortality in chronic congestive heart failure. Results of a Veterans Administration Cooperative Study, New England Journal of Medicine 314 (1986) 1547–1552.

7. A.S. Dhaliwal, G. Habib, A. Deswal, et al., Impact of Alpha 1-Adrenergic Antagonist Use for Benign Prostatic Hypertrophy on Outcomes in Patients With Heart Failure, American Journal of Cardiology 104 (2009) 270–275.

8. P. Ponikowski, A. A. Voors, S. D. Anker, et al., 2016 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure: The Task Force for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure of the European Society of Cardiology (ESC). Developed with the special contribution of the Heart Failure Association (HFA) of the ESC, European Heart Journal 37 (2016) 2129–2200.

9. J. C. Nickel, S. Sander, T. D. Moon, A meta-analysis of the vascular-related safety profile and efficacy of alpha-adrenergic blockers for symptoms related to benign prostatic hyperplasia, International Journal of Clinical Practice 62 (2008) 1547–1559.

10. S. T. Bird, Joseph A C Delaney, J. M. Brophy, Tamsulosin treatment for benign prostatic hyperplasia and risk of severe hypotension in men aged 40–85 years in the United States: risk window analyses using between and within patient methodology, British Medical Journal 347 (2013) f6320.

11. D. Kumar, F. Anis Khan, Tamsulosin-induced severe hypotension during general anesthesia: a case report, Journal of Medical Case Reports 4 (2010) 365–367.

12. M. Rossi, T. Roumeguère, Silodosin in the treatment of benign prostatic hyperplasia. Drug Design, Development and Therapy 4 (2010) 291–297.

13. G. Novara, C.R. Chapple, F. Montorsi, A pooled analysis of individual patient data from registrational trials of silodosin in the treatment of non-neurogenic male lower urinary tract symptoms (LUTS) suggestive of benign prostatic hyperplasia (BPH), British Journal of Urology International 114 (2014) 427–433.

CURRICULUM VITAE

MUDr. Petr Janský promoval na Fakultě dětského lékařství Univerzity Karlovy v Praze v roce 1986. Pracuje jako kardiolog na Klinice kardiovaskulární chirurgie Fakultní nemocnice v Motole.

Přílohy

Oběhové komplikace urologické léčby alfa-blokátory

stáhnout PDF

Číst a přidávat komentáře mohou pouze přihlášení uživatelé.

přihlásit